תודה שביקרתם באתר nature.com. גרסת הדפדפן בה אתם משתמשים כוללת תמיכה מוגבלת ב-CSS. לחוויית המשתמש הטובה ביותר, אנו ממליצים להשתמש בגרסת הדפדפן העדכנית ביותר (או לכבות את מצב התאימות ב-Internet Explorer). בנוסף, כדי להבטיח תמיכה מתמשכת, אתר זה לא יכלול סגנונות או JavaScript.
תנועת איברים ורקמות עלולה להוביל לשגיאות במיקום קרני רנטגן במהלך טיפול בקרינה. לכן, יש צורך בחומרים בעלי תכונות מכניות ורדיולוגיות שוות ערך לרקמה כדי לחקות את תנועת האיברים לצורך אופטימיזציה של טיפול בקרינה. עם זאת, פיתוח חומרים כאלה נותר אתגר. הידרוג'לים אלגינטיים בעלי תכונות דומות לאלו של המטריצה ​​החוץ-תאית, מה שהופך אותם למבטיחים כחומרים שווי ערך לרקמה. במחקר זה, סונתזו קצף הידרוג'ל אלגינט עם תכונות מכניות ורדיולוגיות רצויות על ידי שחרור Ca2+ in situ. יחס האוויר לנפח נשלט בקפידה כדי להשיג קצף הידרוג'ל עם תכונות מכניות ורדיולוגיות מוגדרות. אופיינו המקרו- והמיקרומורפולוגיה של החומרים, ונחקרה התנהגות קצף ההידרוג'ל תחת דחיסה. התכונות הרדיולוגיות הוערכו תיאורטית ואומתו ניסיונית באמצעות טומוגרפיה ממוחשבת. מחקר זה שופך אור על פיתוח עתידי של חומרים שווי ערך לרקמה שניתן להשתמש בהם לאופטימיזציה של מינון קרינה ובקרת איכות במהלך טיפול בקרינה.
טיפול בקרינה הוא טיפול נפוץ לסרטן1. תנועת איברים ורקמות מובילה לעיתים קרובות לשגיאות במיקום צילומי רנטגן במהלך טיפול בקרינה2, מה שעלול לגרום לתת-טיפול בגידול ולחשיפת יתר של תאים בריאים מסביב לקרינה מיותרת. היכולת לחזות את תנועת האיברים והרקמות היא קריטית למזעור שגיאות לוקליזציה של הגידול. מחקר זה התמקד בריאות, מכיוון שהן עוברות עיוותים ותנועות משמעותיות כאשר מטופלים נושמים במהלך טיפול בקרינה. מודלים שונים של אלמנטים סופיים פותחו ויושמו כדי לדמות את תנועת הריאות האנושיות3,4,5. עם זאת, לאיברים ורקמות אנושיים יש גיאומטריות מורכבות והם תלויים מאוד במטופל. לכן, חומרים בעלי תכונות שוות ערך לרקמות שימושיים מאוד לפיתוח מודלים פיזיקליים כדי לאמת מודלים תיאורטיים, להקל על שיפור הטיפול הרפואי ולמטרות חינוך רפואי.
פיתוח חומרים המחקים רקמות רכות כדי להשיג גיאומטריות מבניות חיצוניות ופנימיות מורכבות משך תשומת לב רבה משום שחוסר העקביות המכני הטבוע בהם עלול להוביל לכשלים ביישומי מטרה 6,7. מידול הביומכניקה המורכבת של רקמת הריאה, המשלבת רכות קיצונית, גמישות ונקבוביות מבנית, מציב אתגר משמעותי בפיתוח מודלים המשחזרים במדויק את הריאה האנושית. שילוב והתאמה של תכונות מכניות ורדיולוגיות הם קריטיים לביצועים יעילים של מודלי ריאה בהתערבויות טיפוליות. ייצור תוסף הוכח כיעיל בפיתוח מודלים ספציפיים למטופל, המאפשרים יצירת אב טיפוס מהירה של עיצובים מורכבים. שין ועמיתיו 8 פיתחו מודל ריאה הניתן לשחזור ועיוות עם דרכי אוויר מודפסות בתלת-ממד. הסלר ועמיתיו 9 פיתחו דגם פנטום הדומה מאוד למטופלים אמיתיים לצורך הערכת איכות תמונה ושיטות אימות מיקום עבור רדיותרפיה. הונג ועמיתיו 10 פיתחו מודל CT של חזה באמצעות הדפסה תלת-ממדית וטכנולוגיית יציקת סיליקון כדי לשחזר את עוצמת ה-CT של נגעי ריאה שונים כדי להעריך את דיוק הכימות. עם זאת, אבות טיפוס אלה עשויים לעתים קרובות מחומרים שתכונותיהם האפקטיביות שונות מאוד מאלה של רקמת הריאה.
נכון לעכשיו, רוב פנטומי הריאה עשויים מקצף סיליקון או פוליאוריטן, שאינם תואמים את התכונות המכניות והרדיולוגיות של פרנכימה ריאתית אמיתית.12,13 הידרוג'לים אלגינטיים הם ביולוגיים-תואמים ונמצאים בשימוש נרחב בהנדסת רקמות בשל תכונותיהם המכניות הניתנות להתאמה.14 עם זאת, שחזור המרקם הרכה במיוחד, דמוי הקצף, הנדרש לפנטום ריאה המחקה במדויק את הגמישות ומבנה המילוי של רקמת הריאה, נותר אתגר ניסיוני.
במחקר זה, ההנחה הייתה שרקמת הריאה היא חומר אלסטי הומוגני. צפיפות רקמת הריאה האנושית (\(\:\rho\:\)) דווחה כ-1.06 גרם/סמ"ק, וצפיפות הריאה המנופחת היא 0.26 גרם/סמ"ק. טווח רחב של ערכי מודול יאנג (MY) של רקמת הריאה התקבל באמצעות שיטות ניסיוניות שונות. לאי-פוק ועמיתיו 16 מדדו את מודול יאנג של ריאה אנושית עם ניפוח אחיד ל-0.42–6.72 kPa. גוס ועמיתיו 17 השתמשו באלסטוגרפיה בתהודה מגנטית ודיווחו על מודול יאנג של 2.17 kPa. ליו ועמיתיו 18 דיווחו על מדידת מודול יאנג ישירה של 0.03–57.2 kPa. אילגבוסי ועמיתיו 19 העריכו את מודול יאנג כ-0.1–2.7 kPa בהתבסס על נתוני CT 4D שהתקבלו מחולים נבחרים.
עבור התכונות הרדיולוגיות של הריאה, מספר פרמטרים משמשים לתיאור התנהגות האינטראקציה של רקמת הריאה עם קרני רנטגן, כולל הרכב היסודות, צפיפות האלקטרונים (\(\:{\rho\:}_{e}\)), המספר האטומי האפקטיבי (\(\:{Z}_{eff}\)), אנרגיית העירור הממוצעת (\(\:I\)), מקדם הנחתה של המסה (\(\:\:\:/\rho\:\)) ויחידת האונספילד (HU), הקשורה ישירות ל-\(\:\:\:/\rho\:\).
צפיפות האלקטרונים \(\:{\rho\:}_{e}\) מוגדרת כמספר האלקטרונים ליחידת נפח ומחושבת באופן הבא:
כאשר \(\:\rho\:\) היא צפיפות החומר ב-g/cm³, \(\:{N}_{A}\) הוא קבוע אבוגדרו, \(\:{w}_{i}\) הוא שבר המסה, \(\:{Z}_{i}\) הוא המספר האטומי, ו- \(\:{A}_{i}\) הוא המשקל האטומי של היסוד ה-i.
המספר האטומי קשור ישירות לאופי האינטראקציה של הקרינה בתוך החומר. עבור תרכובות ותערובות המכילות מספר יסודות (למשל, בדים), יש לחשב את המספר האטומי האפקטיבי \(\:{Z}_{eff}\). הנוסחה הוצעה על ידי מורתי ואחרים 20:
אנרגיית העירור הממוצעת \(\:I\) מתארת ​​את הקלות שבה חומר המטרה סופג את האנרגיה הקינטית של החלקיקים החודרים. היא מתארת ​​רק את תכונות חומר המטרה ואין לה שום קשר לתכונות החלקיקים. \(\:I\) ניתן לחשב על ידי יישום כלל האדיטיביות של בראג:
מקדם הנחתת המסה \(\:\mu\:/\rho\:\) מתאר את החדירה ושחרור האנרגיה של פוטונים בחומר המטרה. ניתן לחשב אותו באמצעות הנוסחה הבאה:
כאשר \(\:x\) הוא עובי החומר, \(\:{I}_{0}\) היא עוצמת האור הפוגע, ו-\(\:I\) היא עוצמת הפוטון לאחר חדירה לחומר. ניתן לקבל נתונים \(\:\mu\:/\rho\:\) ישירות ממאגר הנתונים של התקנים NIST 12621. ניתן לגזור ערכים \(\:\:\mu\:/\rho\:\) עבור תערובות ותרכובות באמצעות כלל החיבור כדלקמן:
HU היא יחידת מידה סטנדרטית חסרת ממד של צפיפות רדיואקטיבית בפירוש נתוני טומוגרפיה ממוחשבת (CT), אשר עוברת טרנספורמציה ליניארית ממקדם ההנחתה הנמדד \(\:\mu\:\). היא מוגדרת כ:
כאשר \(\:{\mu\:}_{water}\) הוא מקדם ההנחתה של מים, ו-\(\:{\mu\:}_{air}\) הוא מקדם ההנחתה של אוויר. לכן, מנוסחה (6) אנו רואים שערך ה-HU של מים הוא 0, וערך ה-HU של אוויר הוא -1000. ערך ה-HU עבור ריאות אנושיות נע בין -600 ל- -70022.
מספר חומרים שקולים לרקמות פותחו. גריפית' ועמיתיו 23 פיתחו מודל שקולה לרקמות של פלג גוף עליון אנושי העשוי מפוליאוריטן (PU) שאליו נוספו ריכוזים שונים של סידן פחמתי (CaCO3) כדי לדמות את מקדמי ההנחתה הליניאריים של איברים אנושיים שונים, כולל הריאה האנושית, והמודל נקרא גריפית'. טיילור24 הציגו מודל שקולה שני לרקמת ריאה שפותח על ידי המעבדה הלאומית לורנס ליברמור (LLNL), בשם LLLL1. טראוב ועמיתיו 25 פיתחו תחליף חדש לרקמת ריאה באמצעות Foamex XRS-272 המכיל 5.25% CaCO3 כמשפר ביצועים, אשר נקרא ALT2. טבלאות 1 ו-2 מציגות השוואה בין \(\:\rho\:\), \(\:{\rho\:}_{e}\), \(\:{Z}_{eff}\), \(\:I\) ומקדמי ההנחתה המסה עבור הריאה האנושית (ICRU-44) לבין מודלי שקילות הרקמות הנ"ל.
למרות התכונות הרדיולוגיות המצוינות שהושגו, כמעט כל חומרי הפנטום עשויים מקצף פוליסטירן, מה שאומר שהתכונות המכניות של חומרים אלה אינן יכולות להתקרב לאלו של ריאות אנושיות. מודול יאנג (YM) של קצף פוליאוריטן הוא כ-500 קילו-פסקל, רחוק מלהיות אידיאלי בהשוואה לריאות אנושיות רגילות (כ-5-10 קילו-פסקל). לכן, יש צורך לפתח חומר חדש שיכול לעמוד במאפיינים המכניים והרדיולוגיים של ריאות אנושיות אמיתיות.
הידרוג'לים נמצאים בשימוש נרחב בהנדסת רקמות. המבנה והתכונות שלהם דומים למטריצה ​​החוץ-תאית (ECM) וניתנים להתאמה בקלות. במחקר זה, נבחר אלגינט נתרן טהור כחומר ביולוגי להכנת קצף. הידרוג'לים של אלגינט הם ביולוגיים-קומפלייבלים ונמצאים בשימוש נרחב בהנדסת רקמות בשל תכונותיהם המכניות הניתנות להתאמה. ההרכב האלמנטרי של אלגינט נתרן (C6H7NaO6)n ונוכחות Ca2+ מאפשרים להתאים את תכונותיו הרדיולוגיות לפי הצורך. שילוב זה של תכונות מכניות ורדיולוגיות הניתנות להתאמה הופך את הידרוג'לי האלגינט לאידיאליים עבור המחקר שלנו. כמובן, גם להידרוג'לי אלגינט יש מגבלות, במיוחד מבחינת יציבות לטווח ארוך במהלך מחזורי נשימה מדומים. לכן, יש צורך בשיפורים נוספים וצפויים במחקרים עתידיים כדי לטפל במגבלות אלו.
בעבודה זו, פיתחנו חומר קצף הידרוג'ל אלגינט עם ערכי rho נשלטים, אלסטיות ותכונות רדיולוגיות דומים לאלה של רקמת ריאה אנושית. מחקר זה יספק פתרון כללי לייצור פנטומים דמויי רקמה עם תכונות אלסטיות ורדיולוגיות ניתנות לכוונון. ניתן להתאים בקלות את תכונות החומר לכל רקמה ואיבר אנושיים.
יחס האוויר לנפח היעד של קצף ההידרוג'ל חושב על סמך טווח HU של ריאות אנושיות (-600 עד -700). ההנחה הייתה שהקצף היה תערובת פשוטה של ​​אוויר והידרוג'ל אלגינט סינתטי. באמצעות כלל חיבור פשוט של יסודות בודדים \(\:\mu\:/\rho\:\), ניתן היה לחשב את חלק הנפח של האוויר ואת יחס הנפח של ההידרוג'ל האלגינט המסונתז.
קצף הידרוג'ל אלגינט הוכן באמצעות אלגינט נתרן (מק"ט W201502), CaCO3 (מק"ט 795445, MW: 100.09), ו-GDL (מק"ט G4750, MW: 178.14) שנרכש מחברת Sigma-Aldrich, סנט לואיס, מיזורי. סולפט נתרן לאוריל אתר סולפט 70% (SLES 70) נרכש מחברת Renowned Trading LLC. בתהליך הכנת הקצף נעשה שימוש במים מזוקקים. אלגינט נתרן הומס במים מזוקקים בטמפרטורת החדר תוך ערבוב מתמיד (600 סל"ד) עד לקבלת תמיסה צהובה שקופה הומוגנית. CaCO3 בשילוב עם GDL שימש כמקור Ca2+ ליזום ג'לציה. SLES 70 שימש כחומר פעיל שטח ליצירת מבנה נקבובי בתוך ההידרוג'ל. ריכוז האלגינט נשמר על 5% ויחס המולרי Ca2+:-COOH נשמר על 0.18. יחס המולרי CaCO3:GDL נשמר גם הוא על 0.5 במהלך הכנת הקצף כדי לשמור על pH ניטרלי. הערך הוא 26. 2% לפי נפח של SLES 70 נוספו לכל הדגימות. כוס עם מכסה שימשה לשליטה על יחס הערבוב של התמיסה והאוויר. הנפח הכולל של הכוס היה 140 מ"ל. בהתבסס על תוצאות החישוב התיאורטי, נוספו לכוס נפחים שונים של התערובת (50 מ"ל, 100 מ"ל, 110 מ"ל) כדי לערבב עם אוויר. הדגימה המכילה 50 מ"ל מהתערובת תוכננה להתערבב עם מספיק אוויר, בעוד שיחס נפח האוויר בשתי הדגימות האחרות נשלט. ראשית, SLES 70 נוסף לתמיסת האלגינט וערבב בעזרת בוחש חשמלי עד לערבוב מלא. לאחר מכן, תרחיף CaCO3 נוסף לתערובת וערבב ברציפות עד שהתערובת ערבבה לחלוטין, כאשר צבעה משתנה ללבן. לבסוף, תמיסת GDL נוספה לתערובת כדי להתחיל ג'לציה, וערבוב מכני נשמר לאורך כל התהליך. עבור הדגימה המכילה 50 מ"ל מהתערובת, הערבוב המכני הופסק כאשר נפח התערובת הפסיק להשתנות. עבור הדגימות המכילות 100 מ"ל ו-110 מ"ל מהתערובת, הערבוב המכני הופסק כאשר התערובת מילאה את הכוס. ניסינו גם להכין קצף הידרוג'ל בנפח שבין 50 מ"ל ל-100 מ"ל. עם זאת, נצפתה חוסר יציבות מבנית של הקצף, שכן הוא נע בין מצב של ערבוב אוויר מלא למצב של בקרת נפח אוויר, מה שהביא לחוסר עקביות בבקרת נפח. חוסר יציבות זה הכניס אי ודאות לחישובים, ולכן טווח נפחים זה לא נכלל במחקר זה.
הצפיפות \(\:\rho\:\) של קצף הידרוג'ל מחושבת על ידי מדידת המסה \(\:m\) והנפח \(\:V\) של דגימת קצף הידרוג'ל.
תמונות מיקרוסקופיות אופטיות של קצף הידרוג'ל התקבלו באמצעות מצלמת Zeiss Axio Observer A1. תוכנת ImageJ שימשה לחישוב מספר וגודל התפלגות הנקבוביות בדגימה באזור מסוים בהתבסס על התמונות שהתקבלו. צורת הנקבוביות ההנחה היא מעגלית.
כדי לחקור את התכונות המכניות של קצף ההידרוג'ל האלגינט, בוצעו בדיקות דחיסה חד-ציריות באמצעות מכונה מסדרת TESTRESOURCES 100. הדגימות נחתכו לגושים מלבניים ומידות הבלוק נמדדו כדי לחשב את המאמצים והמעוות. מהירות ראש הצלבה נקבעה על 10 מ"מ/דקה. נבדקו שלוש דגימות עבור כל דגימה והממוצע וסטיית התקן חושבו מהתוצאות. מחקר זה התמקד בתכונות המכניות הדחיסה של קצף ההידרוג'ל האלגינט מכיוון שרקמת הריאה נתונה לכוחות דחיסה בשלב מסוים של מחזור הנשימה. יכולת ההרחבה היא כמובן קריטית, במיוחד כדי לשקף את ההתנהגות הדינמית המלאה של רקמת הריאה וזה ייחקר במחקרים עתידיים.
דגימות קצף ההידרוג'ל שהוכנו נסרקו בסורק CT דו-ערוצי מדגם Siemens SOMATOM Drive. פרמטרי הסריקה נקבעו כדלקמן: 40 מיליאמפר, 120 קילו-וולט ועובי פרוסה של 1 מ"מ. קבצי ה-DICOM שהתקבלו נותחו באמצעות תוכנת MicroDicom DICOM Viewer כדי לנתח את ערכי ה-HU של 5 חתכים של כל דגימה. ערכי ה-HU שהתקבלו על ידי ה-CT הושוו לחישובים תיאורטיים המבוססים על נתוני הצפיפות של הדגימות.
מטרת מחקר זה היא לחולל מהפכה בייצור מודלים של איברים בודדים ורקמות ביולוגיות מלאכותיות על ידי הנדסת חומרים רכים. פיתוח חומרים בעלי תכונות מכניות ורדיולוגיות התואמות את מכניקת העבודה של ריאות אנושיות חשוב ליישומים ממוקדים כגון שיפור הכשרה רפואית, תכנון כירורגי ותכנון טיפולי הקרנות. באיור 1A, תיארנו את הפער בין התכונות המכניות והרדיולוגיות של חומרים רכים המשמשים לכאורה לייצור מודלים של ריאות אנושיות. עד כה פותחו חומרים המציגים את התכונות הרדיולוגיות הרצויות, אך התכונות המכניות שלהם אינן עומדות בדרישות הרצויות. קצף פוליאוריטן וגומי הם החומרים הנפוצים ביותר לייצור מודלים של ריאות אנושיות הניתנות לעיוות. התכונות המכניות של קצף פוליאוריטן (מודול יאנג, YM) גדולות בדרך כלל פי 10 עד 100 מאלה של רקמת ריאה אנושית רגילה. חומרים המציגים את התכונות המכניות והרדיולוגיות הרצויות עדיין אינם ידועים.
(א) ייצוג סכמטי של תכונותיהם של חומרים רכים שונים והשוואה לריאות אנושיות מבחינת צפיפות, מודול יאנג ותכונות רדיולוגיות (ב-HU). (ב) תבנית עקיפת קרני רנטגן של הידרוג'ל אלגינט \(\:\mu\:/\rho\:\) בריכוז של 5% ויחס מולרי Ca2+:-COOH של 0.18. (ג) טווח יחסי נפח אוויר בקצף הידרוג'ל. (ד) ייצוג סכמטי של קצף הידרוג'ל אלגינט עם יחסי נפח אוויר שונים.
ההרכב האלמנטרי של הידרוג'לים אלגינטיים בריכוז של 5% ויחס מולרי Ca2+:-COOH של 0.18 חושב, והתוצאות מוצגות בטבלה 3. בהתאם לכלל החיבור בנוסחה הקודמת (5), מתקבל מקדם הנחתת המסה של הידרוג'ל אלגינט \(\:\:\mu\:/\rho\:\) כפי שמוצג באיור 1B.
ערכי ה-\(\:\mu\:/\rho\:\) עבור אוויר ומים התקבלו ישירות ממאגר הנתונים של התקנים NIST 12612. לפיכך, איור 1C מציג את יחסי נפח האוויר המחושבים בקצף הידרוג'ל עם ערכי HU שקולים בין -600 ל--700 עבור ריאה אנושית. יחס נפח האוויר המחושב תיאורטית יציב בטווח של 60-70% בטווח האנרגיה שבין 1 × 10⁻³ ל-2 × 10¹ MeV, דבר המצביע על פוטנציאל טוב ליישום קצף הידרוג'ל בתהליכי ייצור במורד הזרם.
איור 1D מציג את דגימת קצף ההידרוג'ל האלגינט שהוכנה. כל הדגימות נחתכו לקוביות עם אורך קצה של 12.7 מ"מ. התוצאות הראו שנוצר קצף הידרוג'ל הומוגני ויציב תלת-ממדי. ללא קשר ליחס נפח האוויר, לא נצפו הבדלים משמעותיים במראה קצף ההידרוג'ל. האופי העצמי של קצף ההידרוג'ל מצביע על כך שהרשת שנוצרה בתוך ההידרוג'ל חזקה מספיק כדי לתמוך במשקל הקצף עצמו. מלבד כמות קטנה של דליפת מים מהקצף, הקצף גם הפגין יציבות חולפת במשך מספר שבועות.
על ידי מדידת המסה והנפח של דגימת הקצף, חושבה צפיפות קצף ההידרוג'ל שהוכן, והתוצאות מוצגות בטבלה 4. התוצאות מראות את התלות של יחס הנפח של האוויר. כאשר כמות מספקת של אוויר מעורבבת עם 50 מ"ל מהדגימה, הצפיפות הופכת לנמוכה ביותר ועומדת על 0.482 גרם/סמ"ק. ככל שכמות האוויר המעורבב פוחתת, הצפיפות עולה ל-0.685 גרם/סמ"ק. ערך ה-p המקסימלי בין הקבוצות של 50 מ"ל, 100 מ"ל ו-110 מ"ל היה 0.004 < 0.05, דבר המצביע על מובהקות סטטיסטית של התוצאות.
הערך התיאורטי \(\:\rho\:\) מחושב גם באמצעות יחס נפח האוויר המבוקר. התוצאות הנמדדות מראות ש- \(\:\rho\:\) קטן ב-0.1 גרם/סמ"ק מהערך התיאורטי. ניתן להסביר הבדל זה על ידי הלחץ הפנימי שנוצר בהידרוג'ל במהלך תהליך הג'לציה, הגורם לנפיחות וכך מוביל לירידה ב- \(\:\rho\:\). ממצא זה אושר עוד יותר על ידי תצפית על כמה פערים בתוך קצף ההידרוג'ל בתמונות ה-CT המוצגות באיור 2 (A, B ו-C).
תמונות מיקרוסקופ אופטי של קצף הידרוג'ל עם תכולת נפח אוויר שונה (א) 50, (ב) 100, ו-(ג) 110. מספר תאים ופיזור גודל נקבוביות בדגימות קצף הידרוג'ל אלגינט (ד) 50, (ה) 100, (ו) 110.
איור 3 (A, B, C) מציג תמונות מיקרוסקופ אופטי של דגימות קצף ההידרוג'ל עם יחסי נפח אוויר שונים. התוצאות מדגימות את המבנה האופטי של קצף ההידרוג'ל, ומראות בבירור תמונות של נקבוביות בקטרים ​​שונים. התפלגות מספר הנקבוביות וקוטרן חושבה באמצעות ImageJ. שש תמונות צולמו עבור כל דגימה, כל תמונה בגודל של 1125.27 מיקרומטר × 843.96 מיקרומטר, והשטח הכולל המנותח עבור כל דגימה היה 5.7 מ"מ².
(א) התנהגות מאמץ-מעוות דחיסה של קצף הידרוג'ל אלגינט עם יחסי נפח אוויר שונים. (ב) התאמה אקספוננציאלית. (ג) דחיסה E0 של קצף הידרוג'ל עם יחסי נפח אוויר שונים. (ד) מאמץ דחיסה ועוות מקסימליים של קצף הידרוג'ל אלגינט עם יחסי נפח אוויר שונים.
איור 3 (D, E, F) מראה כי פיזור גודל הנקבוביות אחיד יחסית, ונע בין עשרות מיקרומטרים לכ-500 מיקרומטרים. גודל הנקבוביות אחיד בעיקרו, והוא יורד מעט ככל שנפח האוויר יורד. על פי נתוני הבדיקה, גודל הנקבוביות הממוצע של הדגימה של 50 מ"ל הוא 192.16 מיקרומטר, החציון הוא 184.51 מיקרומטר, ומספר הנקבוביות ליחידת שטח הוא 103; גודל הנקבוביות הממוצע של הדגימה של 100 מ"ל הוא 156.62 מיקרומטר, החציון הוא 151.07 מיקרומטר, ומספר הנקבוביות ליחידת שטח הוא 109; הערכים המתאימים של הדגימה של 110 מ"ל הם 163.07 מיקרומטר, 150.29 מיקרומטר ו-115, בהתאמה. הנתונים מראים כי לנקבוביות הגדולות יותר יש השפעה גדולה יותר על התוצאות הסטטיסטיות של גודל הנקבוביות הממוצע, וגודל הנקבוביות החציוני יכול לשקף טוב יותר את מגמת השינוי בגודל הנקבוביות. ככל שנפח הדגימה עולה מ-50 מ"ל ל-110 מ"ל, גם מספר הנקבוביות עולה. משילוב התוצאות הסטטיסטיות של קוטר הנקבוביות החציוני ומספר הנקבוביות, ניתן להסיק שככל שנפח הדגימה עולה, נוצרות יותר נקבוביות קטנות יותר בתוך הדגימה.
נתוני הבדיקה המכנית מוצגים באיורים 4A ו-4D. איור 4A מציג את התנהגות המאמץ-מעוות הדחיסה של קצף ההידרוג'ל שהוכן עם יחסי נפח אוויר שונים. התוצאות מראות שלכל הדגימות התנהגות מאמץ-מעוות לא לינארית דומה. עבור כל דגימה, המאמץ עולה מהר יותר עם עלייה במאמץ. עקומת אקספוננציאלית הותאמה להתנהגות המאמץ-מעוות הדחיסה של קצף ההידרוג'ל. איור 4B מציג את התוצאות לאחר יישום הפונקציה האקספוננציאלית כמודל קירוב על קצף ההידרוג'ל.
עבור קצף ההידרוג'ל עם יחסי נפח אוויר שונים, נחקר גם מודול הדחיסה שלהם (E0). בדומה לניתוח ההידרוג'לים, נחקר מודול יאנג הדחיסה בטווח של מאמץ התחלתי של 20%. תוצאות מבחני הדחיסה מוצגות באיור 4C. התוצאות באיור 4C מראות שככל שיחס נפח האוויר יורד מדגימה 50 לדגימה 110, מודול יאנג הדחיסה E0 של קצף ההידרוג'ל האלגינט עולה מ-10.86 kPa ל-18 kPa.
באופן דומה, התקבלו עקומות מאמץ-מעוות מלאות של קצף ההידרוג'ל, כמו גם ערכי מאמץ דחיסה ומאמץ מקסימליים. איור 4D מציג את מאמץ הדחיסה והמאמץ המקסימליים של קצף ההידרוג'ל האלגינט. כל נקודת נתונים היא ממוצע של שלוש תוצאות בדיקה. התוצאות מראות שמאמץ הדחיסה המקסימלי עולה מ-9.84 kPa ל-17.58 kPa עם ירידה בתכולת הגז. המאמץ המקסימלי נשאר יציב על כ-38%.
איור 2 (A, B ו-C) מציג תמונות CT של קצף הידרוג'ל עם יחסי נפח אוויר שונים התואמים לדגימות 50, 100 ו-110, בהתאמה. התמונות מראות שקצף ההידרוג'ל שנוצר כמעט הומוגני. מספר קטן של פערים נצפה בדגימות 100 ו-110. היווצרות פערים אלה עשויה להיות תוצאה של מאמץ פנימי שנוצר בהידרוג'ל במהלך תהליך הג'לציה. חישבנו את ערכי HU עבור 5 חתכים של כל דגימה ופירסמנו אותם בטבלה 5 יחד עם תוצאות החישוב התאורטיות המתאימות.
טבלה 5 מראה כי הדגימות עם יחסי נפח אוויר שונים השיגו ערכי HU שונים. ערך ה-p המקסימלי בין קבוצות 50 מ"ל, 100 מ"ל ו-110 מ"ל היה 0.004 < 0.05, דבר המצביע על מובהקות סטטיסטית של התוצאות. מבין שלוש הדגימות שנבדקו, לדגימה עם תערובת של 50 מ"ל היו התכונות הרדיולוגיות הקרובות ביותר לאלו של ריאות אנושיות. העמודה האחרונה של טבלה 5 היא התוצאה שהתקבלה על ידי חישוב תיאורטי המבוסס על ערך הקצף הנמדד \(\:\rho\:\). על ידי השוואת הנתונים הנמדדים לתוצאות התיאורטיות, ניתן למצוא כי ערכי HU שהתקבלו על ידי סריקת CT קרובים בדרך כלל לתוצאות התיאורטיות, מה שמאשר את תוצאות חישוב יחס נפח האוויר באיור 1C.
המטרה העיקרית של מחקר זה היא ליצור חומר בעל תכונות מכניות ורדיולוגיות הדומות לאלו של ריאות אנושיות. מטרה זו הושגה על ידי פיתוח חומר מבוסס הידרוג'ל בעל תכונות מכניות ורדיולוגיות מותאמות לרקמות, הקרובות ככל האפשר לאלו של ריאות אנושיות. בהתבסס על חישובים תיאורטיים, הוכנו קצפי הידרוג'ל בעלי יחסי נפח אוויר שונים על ידי ערבוב מכני של תמיסת אלגינט נתרן, CaCO3, GDL ו-SLES 70. ניתוח מורפולוגי הראה שנוצר קצף הידרוג'ל הומוגני ויציב תלת-ממדי. על ידי שינוי יחס נפח האוויר, ניתן לשנות את הצפיפות והנקבוביות של הקצף כרצונם. עם העלייה בתכולת נפח האוויר, גודל הנקבוביות יורד מעט ומספר הנקבוביות גדל. נערכו בדיקות דחיסה כדי לנתח את התכונות המכניות של קצף ההידרוג'ל האלגינט. התוצאות הראו כי מודול הדחיסה (E0) שהתקבל מבדיקות הדחיסה נמצא בטווח האידיאלי עבור ריאות אנושיות. E0 עולה ככל שיחס נפח האוויר יורד. ערכי התכונות הרדיולוגיות (HU) של הדגימות שהוכנו התקבלו על סמך נתוני ה-CT של הדגימות והושוו לתוצאות החישובים התאורטיים. התוצאות היו חיוביות. הערך הנמדד קרוב גם לערך ה-HU של ריאות אנושיות. התוצאות מראות כי ניתן ליצור קצף הידרוג'ל המחקה רקמות עם שילוב אידיאלי של תכונות מכניות ורדיולוגיות המחקות את התכונות של ריאות אנושיות.
למרות התוצאות המבטיחות, יש לשפר את שיטות הייצור הנוכחיות כדי לשלוט טוב יותר ביחס נפח האוויר ובנקבוביות, כך שיתאימו לתחזיות מחישובים תיאורטיים וריאות אנושיות אמיתיות בקנה מידה עולמי ומקומי כאחד. המחקר הנוכחי מוגבל גם לבדיקת מכניקת הדחיסה, דבר המגביל את היישום הפוטנציאלי של הפאנטום לשלב הדחיסה של מחזור הנשימה. מחקר עתידי ייהנה מחקירת בדיקות מתיחה וכן היציבות המכנית הכוללת של החומר כדי להעריך יישומים פוטנציאליים בתנאי עומס דינמיים. למרות מגבלות אלו, המחקר מסמן את הניסיון המוצלח הראשון לשלב תכונות רדיולוגיות ומכניות בחומר יחיד המחקה את הריאה האנושית.
מערכי הנתונים שנוצרו ו/או נותחו במהלך המחקר הנוכחי זמינים מהמחבר המתאים לפי בקשה סבירה. הן הניסויים והן מערכי הנתונים ניתנים לשחזור.
סונג, ג', ואחרים. ננוטכנולוגיות חדשות וחומרים מתקדמים לטיפול בקרינה בסרטן. Adv. Mater. 29, 1700996. https://doi.org/10.1002/adma.201700996 (2017).
קיל, פ.ג'. ואחרים. דו"ח כוח המשימה 76a של AAPM בנושא ניהול תנועה נשימתית באונקולוגיה של קרינה. Med. Phys. 33, 3874–3900. https://doi.org/10.1118/1.2349696 (2006).
אל-מאיה, א., מוסלי, ג'., וברוק, ק.ק. מידול אי-לינאריות של ממשק וחומרים בריאה האנושית. פיזיקה ורפואה וביולוגיה 53, 305–317. https://doi.org/10.1088/0031-9155/53/1/022 (2008).
Wang, X., et al. מודל סרטן ריאות דמוי גידול שנוצר על ידי הדפסה ביולוגית תלת-ממדית. 3. ביוטכנולוגיה. 8 https://doi.org/10.1007/s13205-018-1519-1 (2018).
לי, מ., ואחרים. מידול דפורמציה של ריאות: שיטה המשלבת טכניקות רישום תמונה ניתנות לעיוות והערכת מודול יאנג משתנה במרחב. Med. Phys. 40, 081902. https://doi.org/10.1118/1.4812419 (2013).
גימארש, CF ואחרים. נוקשות של רקמה חיה והשלכותיה על הנדסת רקמות. Nature Reviews Materials and Environment 5, 351–370 (2020).